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 Notes de cours

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Nicolas
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MessageSujet: Notes de cours   Mar 14 Mar à 20:15

1. Introduction

Génétique: science de l'hérédité et de sa variation. Les sujets d'étude sont l'ADN, le gène, le chromosome, le génome, l'individu, la famille et la population. Historiquement, ce sont les familles qui ont regroupé les recherches.

Hérédité: transmission des caractères génétiques et des traits physiques, des parents à leur descendance.

La génétique est en lien avec l'histoire: notre organisation génétique est issue d'un développement qui a duré plusieurs millions d'années. Elle est devenue une connaissance fondamentale pour la médecine actuelle, puisqu'elle explique nombre de maladies par le biais de la pathogenèse.
Les anomalies et maladies génétiques occupent une grande place:
- 3 à 4 % des naissances souffrent déjà d'une maladie génétique
- les anomalies représentent 20 à 30 % des décès infantiles
- les anomalies génétiques causent 6 à 8 % des hospitalisations d'enfants
- 50 % des retards mentaux ont une cause génétique
- sur 5000 à 7000 maladies rares (dont la fréquence est plus petite que 1/2000), 80 % ont une origine génétique
- 15 % des cancers ont une susceptibilité génétique.

Historiquement, la génétique est issue de trois approches:
- l'étude de l'hérédité
- la cytologie
- la biochimie
L'étude de l'hérédité a pris son essor avec les travaux de Gregor Mendel. On observe cependant très tôt aussi les chromosomes géants des insectes, et particulièrement les "anneaux de Balbiani. En 1888, Waldeyer a proposé le terme de chromosome pour les structures visibles au cours de la mitose, son sujet d'étude.
Le caryotype humain, c'est-à-dire l'établissement du fait que le génome humain compte 46 chromosomes, n'est un fait établi que depuis 1956.
Parmi les grands noms de l'approche biochimique se troue Miescher, qui isole la "nucléine", contenue dans le noyau. Il s'agit de l'ADN. Il établit que, dans la plupart des conditions, il s'agit d'un acide, comprenant des résidus phosphates. Il suppose qu'il s'agit d'une grande molécule, et suggère qu'il s'agit de la base de l'hérédité. Il se trompe par contre en l'identifiant comme une protéine.
En 1953, Crick et Watson établissent la structure de l'ADN.
Nous savons maintenant que la molécule d'ADN est compactée par endroits par diverses protéines; elles ont été découvertes dernièrement.

Gregor Mendel effectue ses recherches en hybridant des petits pois. Il observe un grand nombre de cas (28'000 plants), et applique des méthodes statistiques à ses résultats. Publiés en 1865, ses résultats ne seront reconnus que pendant les années 1900.
Morgan continue ces recherches en observant l'hérédité de la drosophile. Il établit que les gènes se trouvent sur des chromosomes.
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Nicolas
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MessageSujet: Re: Notes de cours   Mar 14 Mar à 20:16

2. Monohybridisme

Mendel a choisi d'observer les petits pois, après avoir "testé" de nombreuses espèces. Il se concentre sur sept caractères facilement visibles, et dont il existe deux formes. Citons:
- la forme de la graine: lisse ou ridée
- couleur de la graine: jaune ou verte
L'hybridation d'une plante à pois jaunes et d'une plante à pois verts permet d'observer:
P (parents): jaune x vert
F1 (fils/filles): tous les individus sont jaunes
F2: trois quarts des individus sont jaunes et un quart vert. Cette génération est issue de F1.
Les formes parentales sont appelées des "lignées pures", c'est-à-dire qu'elles sont issues du croisement d'individus identiques pendant de nombreuses générations, de sorte que toute leur descendance entre deux soeurs soit identique à elles-mêmes.
La génération F1 est homogène: tous les individus sont jaunes. La génération F2, par contre, voit réapparaître le caractère vert. Sur plus de 8000 plants observés, 6022 sont jaunes et 2001 sont verts. La répartition est donc précise et forme 3/4 des jaunes et 1/4 de verts. Si on définit que J signifie jaune et est dominant par rapport à j, qui signifie vert, on peut établir:
P: JJ x jj
F1: Jj x Jj
F2: JJ, Jj, Jj, jj
À la génération F1, tous les individus ont la même couleur; à la génération F2, on obtient 3/4 de jaunes et 1/4 de verts.
Pour qu'un caractère récessif (comme j) s'exprime, il faut qu'il soit présent deux fois.

Allèle: mode d'expression des gènes. Il peut y avoir plusieurs allèles, qui représentent différentes unités d'information. Par exemple, il peut y avoir plusieurs couleurs de petits pois.
Caractère: l'un des attributs ou signes qui permettent d'identifier un organisme.
Gène: unité héréditaire d'information.
Génotype: constitution génétique de l'organisme, selon un ou plusieurs gènes.
Hémizygote: si, dans une cellule ou dans un organisme, une allèle n'est présente qu'à une seule copie, l'individu est dit hémizygote.
Hétérozygote: un individu qui porte deux allèles différents est dit hétérozygote.
Homozygote: un individu qui porte deux fois le même allèle est homozygote.
Locus: emplacement sur un chromosome. Ce terme peut être équivalent à gène, mais il peut aussi désigner un groupe de gènes, une séquence codante, non-codante ou un mélange des deux.
Phénotype: expression observable d'un génotype, par la morphologie, l'analyse clinique, biochimique, moléculaire, etc.

La drosophile (Drosophila melanogaster) compte 2N = 8 chromosomes. On définit, au sein de ces individus, un "type sauvage" (wild type), qui est le phénotype considéré comme normal. Par exemple, la couleur "normale" des yeux est rouge; le phénotype sépia (se) s'écarte du type sauvage. Le caractère mutant est indiqué par deux lettres, en minuscule; le caractère sauvage par les deux mêmes lettres suivies d'un +, par exemple se+.
On peut effectuer le croisement d'individus aux yeux rouges avec des individus aux yeux sépias:
P: se+/se+ x se/se
Gamètes: se+ x se
F1: se+/se x se+/se
Gamètes: se+ ou se x se+ ou se
F2: se+/se+ se+/se se/se+ se/se
75 % des descendants ont les yeux rouges et 25 % les yeux sépia. La transmission des caractères suit donc les proportions Mendéliennes; en outre, on observe que les caractères suivent la loi de distribution
(a+b) x (a+b) = aa + 2ab + bb
ceci permet de constituer un échiquier de Punnett, portant comme intitulé des colonnes et des lignes la composition des gamètes, et à l'intérieur les différentes possibilités d'individus formés, tels qu'indiqués dans les intitulés.
(désolé, chers amis, je n'ai pas envie de dessiner un échiquier de Punnett… débrouillez-vous)

Un hétérozygote ne se distingue pas d'un homozygote dominant; pour pouvoir établir si un individu est homozygote ou hétérozygote, il faut faire un "croisement en retour": on croise l'individu choisi avec un homozygote récessif.
Si l'individu choisi est homozygote, 100 % de sa descendance portera le phénotype dominant; si l'individu choisi est hétérozygote, 50 % de sa descendance sera dominante et 50 % récessive.

Calcul de la dérivation par rapport à la transmission mendélienne:
exemple:
Lors d'un croisement se+/se+ x se/se, on obtient, à la génération F2, 5713 individus sepia et 19'859 individus sauvages. La proportion observée est de 1/3.48; elle s'écarte de la transmission mendélienne, qui est de 1/3. On effectue alors un test statistique, en émettant l'hypothèse que les valeurs observées correspondent aux lois Mendéliennes. On définit le "degré de liberté": ici, si l'on connaît le nombre d'expériences qui ont eu lieu, savoir le nombre d'individus sépia permet de calculer le nombre d'individus sauvages, et réciproquement. Le degré de liberté est donc de 1. On effectue ensuite le test du chi2 (chi carré):
chi2= ∑(O - E)2 / E
O: observés
E: espérés
On additionne le résultat obtenu pour sauvage et sépia et on les compare avec une table. Ici, le résultat obtenu montre que l'écart statistique est trop important pour avoir un nombre de chances raisonnable de sortir au cours d'un essai aléatoire. La "barre" traditionnellement acceptée est de 5 %, en dessous, l'hypothèse est considérée comme fausse et la déviation comme hautement significative. En dessous de 1 %, la déviation est considérée comme hautement significative.
Il faut donc chercher une autre raison à cette déviation: la répartition peut ne se fait pas au hasard, la survie de certains individus peut être amoindrie s'ils portent certains caractères, etc.


Dernière édition par le Dim 19 Mar à 18:40, édité 1 fois
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Nicolas
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MessageSujet: Re: Notes de cours   Mer 15 Mar à 18:03

3. Hérédité monogénique et génétique humaine
Les affections génétiques peuvent être:
- monogéniques: hérédité mendélienne classique ou hérédité atypique
- chromosomiques
- multigéniques
- multifactorielles

La banque de données OMIM (On line Mendelian Inheritance in Man) recense toutes les maladies génétiques Mendéliennes connues. Ce site est régulièrement mis à jour, et la recherche fait dans ce domaine des progrès rapides.
La plupart des maladies Mendéliennes classiques se manifestent à l'âge pédiatrique; moins de 10 % d'entre elles se développent après la puberté, et moins de 1 % d'entre elles après la période de reproduction.
On connaît une bonne partie des facteurs favorisant la survenue de ce type d'affections; on n'explique cependant pas la survenue de certaines mutations.
L'observation génétique humain est rendue difficile par:
- le libre-arbitre du sujet d'étude
- les petites fratries
- l'éthique médicale, qui empêche les enquêtes trop introspectives.
La génétique humaine peut se définir comme l'étude de la variation de l'hérédité chez l'homme.
Les maladies génétiques ont, pour la plupart, une fréquence de développement assez rare au sein de la population; par contre, elles sont très nombreuses.
L'arbre généalogique est la base de l'analyse génétique humaine. Il permet de constituer le "pedigree" de l'individu.
Les symboles utilisés sont:
- carré: homme
- rond: femme
- losange: sexe non précisé
- figure évidée: individu sain
- figure pleine: individu atteint
- figure barrée: décédé
- figure coupée par un trait: individu hétérozygote
- figure contenant un rond: individu hétérozygote pour un allèle lié à l'X
- enfants reliés par un trait: jumeaux homozygotes
- losange pointillé: grossesse
- point: avortement/mort-né
- point barré: interruption médicale de grossesse

Autosome: chromosome similaire quel que soit le sexe. Chez l'homme, il s'agit des chromosomes 1 à 22, par opposition aux chromosomes sexuels X et Y
Proposant: premier enfant porteur d'une affection

L'hérédité Mendélienne différencie les caractères génétiques récessifs des caractères génétiques dominants.

Les anomalies congénitales représentent 2 à 3 % des naissances. Leurs causes se répartissent comme suit:
- 28 % de génétiques: 10 % d'aberrations chromosomiques, 3 % de monogéniques, 15 % de familiales
- 23 % de multifactorielles
- 10 % d'environnementales: 6 % de maladies maternelles (diabète), 2% dues à l'utérus ou au placenta, 2 % à des tératogènes comme les peroxydes (OH), les antiépileptiques, etc.
- 0.5 % proviennent des jumeaux, qui ont souvent un développement entravé
- 38.5 % de causes inconnues.

Les mutations génétiques ont une origine génique. Elles peuvent toucher:
- une région codante: substitution (faux-sens, non-sens, mutation d'un STOP), délétion, expansion des triplets
- une région non-codante: mal connu, principalement sans importance.

Dans le cas d'une hérédité autosomique récessive, la survenue de la maladie est souvent causée par des parents sains, mais hétérozygotes. Les enfants des homozygotes atteints sont fréquemment sains, mais hétérozygote, car l'époux/épouse est sain(e) et transmet l'allèle dominant sain.
En cas de consanguinité, le risque de survenue de maladies génétiques est augmenté: chaque individu, quel qu'il soit, est porteur hétérozygote d'environ 10 allèles récessifs connus; en cas de consanguinité, la probabilité que l'un de ces allèles soit transmis est donc plus élevée; par exemple, en cas de cousins germains, on considère que le risque est plus élevé de 3 à 5 % que dans le reste de la population.
Les caractéristiques de l'hérédité autosomique récessive sont:
- le phénotype anormal s'observe chez les frères et soeurs; les parents sont normaux
- les hommes et les femmes sont également affectés
- les parents d'un individu affecté sont porteurs hétérozygotes sains de l'allèle muté
- les parents peuvent être consanguins, ce qui augmente le risque de survenue de ce type d'affections
- le risque de récurrence pour chaque frère ou soeur du proposant est de 25 %

Les allèles récessifs principaux sont:
- l'albinisme oculocutané ( sous sa forme tyrosinase négative)
- la cécité gustative
- la phénylcétonurie
- la mucovicidose
- les différents types de thalassémies
- etc.

Comme le montre cette liste, les mutations entraînent une variation du phénotype, qui n'est cependant pas forcément délétère.

La phénylcétonurie a une incidence de 1/17'000 à 1/20'000. Sans régime adéquat, elle cause une encéphalopathie progressive sévère, un retard psychomoteur, une microcéphalie et des convulsions. Elle est provoquée par une mutation ponctuelle faux-sens, qui change un G en A, dans le 12ème intron de la phénylalanine hydrolase. Ceci fait que la phénylalanine ne peut pas être hydrolysée en tyrosine, mais s'accumule sous forme d'acide phénylpyruvique.
Le traitement est un régime pauvre en phénylalanine.
Comme la galactoséine (pas d'assimilation du galactose) ou l'hyperplasie congénitale des surrénales (provoque un dérêglement hormonal), la phénylcétonurie a droit à un dépistage systématique en Suisse durant la période néonatale.

La mucovicidose est la plus fréquente des maladies autosomiques récessives. En France, elle subit un dépistage néonatal, ce qui n'est pas le cas en Suisse. Un individu sur 50 est porteur sain. La mucovicidose mute un transporteur membranaire de Cl-, le CFTR, qui se trouve à la surface des cellules épithéliales. Elle provoque un déficit de la fonction exocrine du pancréas, des glandes intestinales, des canaux biliaires, des glandes bronchiques et sudoripares. Ceci cause principalement des infections broncopulmonaires chroniques; cependant, on observe une grande hétérogénéité phénotypique.

Le calcul des probabilités permet de définir un risque de récurrence pour la descendance des frères et soeurs d'un individu atteint:
- un individu masculin est le cinquième enfant de parents sains. Il a un frère et une soeur atteints de mucovicidose, possédant donc un génotype cf/cf. Comme l'individu est sain, il peut être homozygote CF/CF (1/3 de chances) ou hétérozygote CF/cf (2/3 de chances). S'il est CF/CF, la fréquence de transmission de la maladie est nulle. S'il est CF/cf, il a une chance sur deux de donner chaque allèle. La fréquence totale de transmission de l'allèle cf est donc:
(1/3 x 0) + (2/3 x 1/2) = 1/3
La probabilité que la descendance soit malade dépend aussi de la conjointe: elle peut être porteuse saine ou hétérozygote. La fréquence de porteurs au sein de la population est d'un individu sur 50. Si elle est porteuse, la fréquence de transmission est de:
1/50 x 1/2 = 1/100
La probabilité que la descendance de ce couple ait la mucovicidose est de:
1/3 x 1/100 = 1/300 = 0.33%
On peut aussi calculer la probabilité que la descendance ne soit pas porteuse:
homme: (1/3 x 1) + (2/3 x 1/2) = 2/3
femme: (49/50 x 1) + (1/50 x 1/2) = 99/100
probabilité: 2/3 x 99/100 = 66 %
La probabilité que la descendance soit hétérozygote:
si le caractère vient de la mère: 2/3 x 1/100 = 1/150
si le caractère vient du père: 1/3 x 99/100 = 33/100
probabilité: 1/150 + 33/100 = 33.67 %

L'hérédité autosomique dominante se caractérise par:
- un phénotype présent à chaque génération
- chaque individu affecté a un parent affecté
- le risque d'être atteint si l'un des parents est porteur est de 50 %
- les hommes et les femmes ont la même probabilité d'être atteints
- les hommes et les femmes ont la même probabilité de transmettre la maladie
- les individus de phénotype normal ne sont pas porteurs de l'allèle muté
- dans des cas isolés, de nouvelles mutations dominantes peuvent apparaître
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Nicolas
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MessageSujet: Re: Notes de cours   Mar 21 Mar à 23:15

La fitness est un facteur utilisé pour la probabilité de transmettre une maladie: elle se calcule par:
fitness = nombre de descendants d'une personne affectée / nombre de descendants dans un groupe test
La fitness est donc une mesure de la possibilité qu'a un individu de transmettre une maladie. Si le nouvel allèle confère un avantage sélectif, il sera favorisé; si la fitness est nulle, l'individu n'a aucune probabilité de transmettre sa mutation: les mutations surviennent donc toujours soudainement. Si au contraire la fitness est normale, l'allèle n'a pas "besoin" de survenir par de nouvelles mutations: sa propagation dans la descendance est assurée.

Les principaux allèles dominants sont:
- la brachydactylie A1
- la polydactylie
- le piébaldisme
- l'achondroplasie
- la neurofibromatose
- la chorée de Huntington

La brachydactylie est un raccourcissement pathologique des mains et des pieds dû à une anomalie des phalanges. Les pouces et les gros orteils ont un nombre normal de phalanges, mais la première phalange est de taille réduite. Les autres doigts ont deux phalanges seulement. Le métacarpe est normal, mais de taille réduite. Au début du XXème siècle, les recherches s'orientaient surtout sur les anomalies du nombre de doigts et d'orteils. En 1903 pourtant, on confie à William C. Farabee le cas d'une famille étendue comptant 37 personnes atteintes de la brachydactylie de type A1 (BDA1). La famille vit en Pennsylbanie, mais provient d'Angleterre.
Farabee observe pour la première fois des cas d'hérédité Méndélienne dominante. Drinkwater étudie peu après deux familles anglaises atteintes de la même maladie, et les met en lien avec la famille de Farabee. Il suppose même que les familles observées ont toutes un lien de parenté.
Il y a quelques années, un groupe chinois a étudié cette maladie en établissant une carte de liaison. Il identifie donc le locus de BDA1.
Un groupe canadien poursuit les recherches et publie en 2005 un article dans lequel il annonce la découverte de la mutation, qui est une transition du 298ème nucléotide du gène IHH, de G en A, ce induit une mutation faux-sens: le codon ne code plus pour Asp mais pour Asn.
Le gène IHH appartient à la famille hedgehog ("hérisson"): il s'agit de protéines de signalisation impliquées lors du développement. Le gène IHH intervient dans la formation du cartilage. Chez la drosophile, une larve contenant un gène hedgehog muté est couverte de "piquants".
Pour établir la parenté entre les deux familles, on a procédé à l'analyse des haplotypes: on produit des sondes pour de nombreuses séquences courtes, et on procède à l'habridation. On a observé que toutes les séquences, à quelques petits échanges près, ont une origine commune. La mutation proviendrait donc d'une même personne, probablement originaire d'Angleterre.
La polydactylie est, comme son nom l'indique, une augmentation du nombre de doigts et d'orteils.
Le piébaldisme ("piebold spotting") produit une alternance dans la pigmentation de la peau. On observe typiquement une mèche blanche frontale, une absence de pigmentation du front, du thorax, de l'abdomen et des extrémités. Ces taches claires sont entourées d'une zone excessivement pigmentée. Cette maladie est causée par une mutation faux-sens dans le gène KIT. Cette mutation est aussi présente dans le règne animal, notamment chez la souris. Elle est due à un défaut de migration des mélanocytes en provenance de la crête neurale.

On peut effectuer le même type de calculs concernant la descendance d'un individu présentant le caractère dominant que dans une famille atteinte d'une maladie récessive: par exemple:
Les deux parents d'un individu atteint d'une maladie dominante sont porteurs de la même mutation. Ses frères et soeurs ne sont pas tous atteints, et sa conjointe est phénotypiquement normale. Comme certains enfants sont normaux, les parents sont forcément hétérozygotes. En constituant un échiquier de Punnett et en excluant le cas impossible (homozygote récessif), on obtient les proportions suivantes: l'individu a 1/3 de chances d'être homozygote et 2/3 d'être hétérozygote. Sa probabilité de transmettre la maladie est de:
- homozygote: 1/3 x 1 = 1/3
- hétérozygote: 2/3 x 1/2 = 1/3
La probabilité totale est de 1/3 + 1/3 = 2/3 = 66 %.
Comme sa conjointe est phénotypiquement normale, sa probabilité de transmettre l'allèle est nulle.

Dans le cas des maladies autosomiques dominates, la plupart des cas sont hétérozygotes. En effet, en plus de la faible probabilité d'obtenir un couple d'hétérozygotes donnant naissance à un enfant homozygote, les homozygotes sont en général très gravement atteints. Par exemple, dans le cas de la brachydactylie de Mohr Wiedt (BDA2), les hétérozygotes souffrent d'anomalies modérées; les homozygotes n'ont pas de doigts et souffrent d'anomalies squelettiques multiples.

Variabilité: le niveau d'expression d'un génotype peut être influencé par l'âge, le sexe ou d'autres gènes. Ces paramètres peuvent déterminer:
- une pénétrance différente
- une expressivité variable
- une pléïotropie.

Pénétrance = nbre de sujets phénotypiquements atteints / nbre de sujets porteurs de la mutation.
Si la pénétrance est inférieure à 100 %, on parle de pénétrance incomplète. On peut dès lors observer des sauts de génération.
La mutation "pince de crabe" (ou "main fendue") est un cas d'hérédité autosomique dominante à pénétrance incomplète. Un individu atteint peut ne pas l'exprimer, mais sa descendance peut la porter et l'exprimer. Dans le cas de cette maladie, la pénétrance vaut environ 70 %.
La chorée de Huntington est une maladie autosomique dominante dont la pénétrance est liée à l'âge: elle est nulle à la naissance, de 50 % vers 40 ans et de 100 % vers 70 ans. La manifestation peut se faire pendant à peu près toute la durée de la vie, et notamment après l'âge de reproduction.
La mutation BRCA1 provoque un cancer du sein; elle est liée au sexe, et s'exprime beaucoup plus fréquemment chez les femmes que chez les hommes; certains hommes sont cependant atteints.

Expressivité: degré d'expression du phénotype. Dans certaines maladies, le degré d'atteinte des sujets porteurs est variable. Une maladie à dominance incomplète a forcément une expressivité variable; une maladie à expressivité variable peut avoir une pénétrance complète ou incomplète.
La polydactylie a une expressivité variable: le nombre de membres touchés peut varier.
La neurofibromatose peut avoir une expressivité variable et des manifestations diverses:
- des taches sur la peau
- des petites tumeurs cutanées, bénignes ou malignes
- des troubles du système nerveux central
- une dégénérescence des muscles.
Cette maladie est caractérisée par le fait que 50 % des individus présentant un phénotype dominant ne l'ont pas reçu d'un parent mais ont muté. Cependant, la pénétrance reste incomplète. Puisqu'actuellement on connaît les causes génétiques, on peut faire un test pour découvrir si la maladie est présente ou non.
Il existe des mutations dites "dynamiques" ou "instables": elles sont caractérisées par une répétition de triplets. Cette répétition est normale un certain nombre de fois, mais, à partir d'un certain nombre, elle entraîne des dérèglements pathologiques. Le codon répété peut se trouver au sein d'un gène, mais aussi à proximité, notamment au niveau des promoteurs. La plupart de ces maladies entravent le développement du SNC.
La chorée de Huntington provoque une dégénérescence progressive des cellules nerveuses et des ganglions de la base, qui constituent un centre important pour la régulation des mouvements. Elle entraîne donc des mouvements extrapyramidaux involontaires, des troubles de la personnalité, des changements de comportement et une lente détérioration des capacités intellectuelles. la prévalence est de 1/12'000 à 15'000; elle est liée à l'âge, et est accentuée fortement lorsqu'elle est transmise par le père.
Plus le nombre de triplets augmente, plus la manifestation est précoce. Lors de la formation des gamètes, le nombre de triplets augmente, surtout chez l'homme. L'anticipation fait que les manifestations augmentent de génération en génération. On observe aussi souvent la présence d'un individu "fondateur", qui est le premier d'une lignée à développer un nouveau phénotype. Chez cet individu, la prémutation que portaient ses ancêtres s'est aggravée et a donné naissance à une mutation.
Dans le cas de la dystrophie myotonique de Steinert, l'expression est augmentée si le gène vient de la mère.
L'ataxie de Friedreich est aussi une maladie provoquée par l'expansion des triplets; cependant elle est récessive.
Le syndrome X fragile est aussi lié aux triplets; cependant la maladie opère lors de sa propagation comme un facteur lié à l'X.

La pléïotropie fait qu'une même mutation peut avoir différentes manifestations phénotypiques.

Dans le cas des maladies autosomiques récessives, on connaît moins de cas de pénétrance incomplète; l'expressivité est aussi généralement plus uniforme que dans les affections dominantes. On observe cependant une variabilité interfamiliale.
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MessageSujet: Re: Notes de cours   Jeu 23 Mar à 13:30

Dominance incomplète: le phénotype de l'hétérozygote est un intermédiaire des phénotypes homozygotes concernant un caractère. En anglais, on parle d'"allele dosage effect". On rencontre ces cas chez certaines plantes, notamment les belles de nuit: les variétés homozygotes sont soit rouge violacé (RR), soit blanches (BB). Un croisement de deux individus forme 25 % de rouges (RR), 25 % de blanches (BB) et 50 % de roses (RB). Les individus hétérozygotes ont donc un phénotype composé de la moyenne des phénotypes homozygotes.

Co-dominance: L'hétérozygote peut exprimer les caractères dominants de deux allèles. Le système de groupes sanguins ABO appartient à ce système: il est déterminé par deux gènes ayant plus de deux allèles. Dans ce cas, il y en a trois: A, B et o. A et B sont dominants et o récessif. Ceci fait qu'une personne phénotypiquement porteuse du groupe A peut avoir un génotype AA ou Ao; de même pour un groupe B, porteur du génotype BB ou Bo. Il existe en outre des individus chez lesquels s'exprime une co-dominance entre A et B; ils sont porteurs du groupe AB. Les individus homozygotes récessifs oo ont le groupe O. A et B produisent des antigènes présents à la surface des globules rouges. Il y a en outre naturellement dans le sérum sanguin des anticorps contre certains de ces antigènes:
- un groupe A a des antigènes A et des anticorps anti-B
- un groupe B a des antigènes B et des anticorps anti-A
- un groupe AB a des antigènes A et B mais pas d'anticorps
- un groupe O n'a pas d'antigènes, mais des anticorps anti-A et anti-B
La rencontre d'un anticorps et d'un antigène de même type provoque une agglutination des globules rouges. Le groupe sanguin est donc un facteur déterminant pour la transfusion. On peut donner du sang de groupe O à n'importe quel groupe. AB n'a pas d'anticorps; il peut recevoir n'importe quel groupe.
De plus, naturellement, le sang n'a pas de facteur Rhésus; l'individu peut acquérir des anticorps au cours de sa vie pour devenir Rh+.
L'anémie falciforme (ou drépanocytose) est aussi une maladie caractérisée par une génétique co-dominante: d'un point de vue biochimique, elle se caractérise par une anomalie des chaînes ß de l'hémoglobine. Elle s'exprime d'un point de vie cytologique par la présence, en conditions anoxiques, de globules rouges ayant une forme de faucille. En considérant uniquement l'anémie, la maladie est récessive: seuls les individus homozygotes ont la circulation de l'oxygène entravée. En considérant la forme des globules rouges cependant, on observe que la maladie est co-dominante: les individus hétérozygotes soumis à une très faible oxygénation ont dans leur sang des globules rouges déformés. En effectuant une électrophorèse de l'hémoglobine, on trouve en effet une seule ligne chez les individus sains, une seule chez les individus atteints, et deux chez les individus hétérozygotes. Il co-existe donc chez eux deux types d'hémoglobine.

Les mutations génétiques causent des affections qui touchent les enzymes. Pour une maladie récessive, la fonction d'une proportion d'enzymes diminuée de moitié est suffisante, et l'individu hétérozygote est sain; pour une maladie dominante, la fonction n'est pas assurée par la moitié des enzymes: un seul allèle ne suffit donc pas, et la maladie est exprimée dès qu'il manque un allèle fonctionnel.
Si le produit d'un seul allèle normal est suffisant pour que la fonction soit assurée, la maladie est récessive; si ce n'est pas le cas, elle est dominante.
On parle d'haplo-suffisance quand la moitié des enzymes suffit à assurer la fonction et d'haplo-insuffisance quand 50 % des enzymes ne suffisent pas à assurer la fonction. En plus de l'haplo-insuffisance, d'autres facteurs peuvent expliquer la survenue d'une maladie dominante:
- l'effet dominant négatif est une mutation qui fait que l'allèle muté produit une protéine qui inhibe l'activité de la protéine normale. On rencontre ce cas de figure lors de l'osteogenesis imperfecta.
- le gain de fonction fait que la protéine formée par l'allèle muté a des propriétés additionnelles, qui expriment un phénotype anormal. Dans le cas de l'achondroplasie, qui est une sorte de nanisme, la protéine mutée entraîne l'expression d'un FGRF (Fibroblaste Growth Factor Receptor) suractivé. La cellule est trop activé et les os longs n'ont plus la capacité de s'allonger. Dans le cas de la chorée de Huntington, les protéines mutées sont toxiques, et elles entraînent la mort neuronale.
- l'inactivation de l'allèle normal peut se rencontrer dans le cas du rétinoblastome. Une mutation survient dans l'un des allèles et affecte les cellules impliquées dans la gamétogenèse. Si une cellule contenant l'allèle muté est fécondée, l'individu formé sera hétérozygote. Or le gène mutant a la capacité, dans certains tissus, de faire muter le gène normal ou de l'inactiver; dès lors, le gène muté peut être exprimé. Souvent, ce type d'inactivation implique les gènes "suppresseurs de tumeurs", impliqués dans la régulation du cycle cellulaire.
L'inactivation de l'allèle normal peut suivre plusieurs procédés:
- perte d'un chromosome
- doublement de l'allèle non-muté après non-disjonction
- mutation ponctuelle dans l'allèle normal
- délétion dans le gène normal
- recombinaison mitotique dans l'allèle normal
- etc.

L'hétérogénéité génétique fait que des affections similaires peuvent être causées par des génotypes différents: on peut rencontrer différentes mutations dans le même locus, des mutations dans des loci différents, ou les deux simultanément. Ainsi, on a recensé de nombreuses mutations causant la mucovicidose ou la ß-thalassémie.

On peut rencontrer différentes exceptions aux schémas mendéliens:
- les allèles létaux font que la transmission s'écarte des proportions mendéliennes. Ainsi, si l'on croise deux canaris à huppe, on obtient 1/3 d'individus non huppés, et 2/3 d'individus huppés. Ceci s'explique par le fait que la huppe implique un génotype Hh, dans lequel le gène muté H est dominant. L'individu sans huppe est homozygote hh; tous les individus ayant hérité du génotype HH sont morts: le génotype dominant est incompatible avec le développement embryonnaire.
- le mosaïcisme est provoqué par une mutation survenant au cours de la croissance de l'individu. Cette mutation n'est pas létale pour les cellules touchées, et n'entrave pas leur développement. L'individu comprend donc deux populations cellulaires distinctes. Si les cellules mutées sont présentes dans les gamètes, la mutation se transmettra à la descendance. Ainsi, certaines personnes saines pourront-elle donner naissance à deux individus atteints d'une maladie dominante: on suppose alors la présence d'un mosaïcisme chez le père. Le mosaïcisme est à l'origine de 6 % des cas d'osteogenesis imperfecta.
- l'hérédité mitochondriale est due à la transmission du gène mitochondrial, qui est un ADN de 16,5 kb, très constant, comptant 37 gènes, principalement impliqués dans les mécanismes de la phosphorylation oxydative. L'ADN contenu dans les mitochondries est transmis uniquement par la mère; toutes les mitochondries de l'oeuf fécondé ont une origine maternelle. Une mutation au sein de cet ADN ne peut donc être transmise que par la mère; un père atteint n'aura pas d'enfants atteints. On se trouve donc dans un cas d'hérédité maternelle à 100 %. C'est le cas, apr exemple, de l'atrophie optique de Leber. On rencontre des cas d'homoplasmie ou d'hétéroplasmie: en cas d'homoplasmie, tous les ADNmt ont la même constitution; en cas d'hétéroplasmie, deux formes ou plus d'ADN mitochondrial coexistent; comme la répartition des mitochondries se fait aléatoirement, on observe une grande hétérogénéité d'une cellule à l'autre: certaines cellules peuvent contenir beaucoup de mitochondries mutées, d'autres aucune. À partir d'un certain seuil d'anomalie, on observe l'apparition d'un phénotype. Les différentes mutations de l'ADN mitochondrial touchent les cellules ayant besoin de beaucoup d'énergie, comme les cellules nerveuses, les muscles, le coeur, le foie ou les yeux.
- l'empreinte génétique: cf. infra.

4. Dihybridisme, trihybridisme et polyhybridisme
Le dihybridisme étudie l'hérédité d'individus différant par deux caractères. Par exemple:
- on croise des petits pois jaunes et lisses avec des petits pois verts et ridés:
P: jaune lisse x vert ridé
F1: jaune lisse x jaune lisse
F2: 9/16 de jaunes lisses, 3/16 de jaunes ridés, 3/16 de verts lisses, 1/16 de verts ridés.
Ceci s'explique par l'analyse des génotypes:
P: AAJJ x aajj
gamètes: AJ x aj
F1: AaJj x AaJj
gamètes: AJ, Aj, aJ, aj x AJ, Aj, aJ, aj
F2: AAJJ, AAJj, AaJj, AaJJ, AAJj, AaJj, AaJJ, AaJj et AaJj sont jaunes lisse; aaJJ, aaJj et aaJj sont jaunes ridés; AAjj, Aajj et Aajj sont verts et lisses; aajj est vert et ridé.
Les mêmes résultats peuvent être obtenus par un tableau de Punnett comprenant quatre lignes et quatre colonnes.
Le caractère jaune est dominant et vert récessif; le caractère lisse est dominant et ridé récessif.
Il faut préciser que les caractères sont portés par des chromosomes différents. Les caractères sont alors dits "indépendants"; si ce n'est pas le cas, la répartition ne se fait pas au hasard lors de la méïose, et les proportions ne sont plus conservées.
Les règles sont les mêmes pour le tri- et le polyhybridisme. On peut en outre calculer de manière purement mathématique le nombre de génotypes et de phénotypes différents selon un nombre d'allèles (a) défini:
- génotypes: 3ª
- phénotypes: 2ª
Chez l'humain (a = 23), en excluant la recombinaison méïotique, on peut compter 9,41 x 10p10 génotypes pour 8'388'608 phénotypes. Ce nombre est encore augmenté par la possibilité de recombinaisons homologues.
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Nicolas
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MessageSujet: Re: Notes de cours   Mer 29 Mar à 17:12

5. Groupes de liaison - linkage
5. 1. Linkage complet
P: drosophile grise à ailes longues x drosophile noire à ailes vestigiales
F1: drosophiles grises à ailes longues
On effectue ensuite un croisement en retour:
P: drosophile mâle grise à ailes longues (b+/b; vg+/vg) x drosophile femelle noire à ailes vestigiales (b/b; vg/vg)
F1: drosophile grise à ailes longues (b+/b; vg+/vg) et drosophile noire à ailes vestigiales (b/b; vg/vg)
La génération F1 issue du croisement en retour s'écarte des proportions mendéliennes: il n'y a pas de recombinants. Les allèles b et vg sont situés sur le même chromosome, et ils sont forcément transmis l'un avec l'autre. C'est ce que l'on appelle le "linkage".
5. 2. Linkage incomplet
On peut effectuer un croisement en retour différent de celui que présente le chapitre 5. 1, en échangeant les sexes des individus concerneés:
P: drosophile femelle grise à ailes longues (b+/b; vg+/vg) x drosophile mâle noire à ailes vestigiales (b/b; vg/vg)
F1: beaucoup de drosophiles grises à ailes longues et de drosophiles noires à ailes vestigiales, peu de drosophiles noires à ailes longues et de grises à ailes vestigiales.
Les proportions mendéliennes attendues pour ce croisement ne sont pas conservées; cependant, on rencontre tout de même des phénotypes recombinants, mais en plus faible proportions. Le linkage est donc incomplet.
5. 3. Explication
Chez la drosophile, les crossing-over, qui réassortissent les chromosomes lors de la méiose, n'ont lieu que chez la femelle. La probabilité qu'un crossing-over ait lieu entre deux gènes dépend de l'espace qui les sépare. Ainsi, quand les gènes sont proches, la probabilité est très faible, et la proportion d'individus recombinants est très faible.
La fréquence de recombinaison est le rapport: recombinants/total. Pour l'expérience montrée plus haut (5. 2.), il y a 391 recombinants pour une progéniture totale de 2'300 individus. La fréquence de recombinaison est de 391/2'300 = 17 %.
Chez la femelle drosophile, les crossing-over peuvent survenir tout le long du chromosome. Selon leur localisation, ils n'entraînent pas forcément une descendance recombinante.
La présence de chiasmas le long des chromosomes, au stade pachytène de la méïose, témoigne de la survenue des crossing-over.

6. Cartographie génétique - mapping
L'objectif de ces techniques est de localiser les gènes les uns par rapport aux autres, et sur l'ensemble du chromosome.
6. 1. Cartes de liaison
L'établissement d'une carte de liaison est un procédé basé sur le fait que la fréquence de recombinaison entre deux gènes est proportionnelle à la distance qui les sépare. La recombinaison est un processus qui génère un produit haploïde différent des deux génotypes haploïdes parentaux:
P (imput): AB et ab
Gamètes: AB et ab sont parentaux (= imput)
Ab et aB sont recombinants (≠ imput)
Pour établir une carte de liaison, on ne considère que les crossing-over entre chromatides qui ne sont pas soeurs; les liaisons entre chromatides-soeurs sont plus rares et elles n'entraînent pas de différence du contenu génétique.
Le mécanisme du crossing-over fait que la survenue d'individus recombinants est toujours inférieure à 50 %; ceci permet de différencier les gènes concernés des gènes non liés, qui ont une probabilité de 50 % de former des "recombinants", selon les concepts mendéliens: en cas de dihybridisme, un individu hétérozygote a 25 % de chances de transmettre chaque génotype, ce qui entraîne la formation de 50 % de "recombinants". Ceci diffère des cas de linkage, lors desquels la proportion des deux combinaisons parentales est à chaque fois supérieure à 25 %, tandis que les combinaisons recombinantes ont une fréquence inférieure à 50 %. Ceci entraîne qui 'il y a toujours moins de 25 % de recombinants.
Selon le couple de gènes considérés, le pourcentage de recombinaisons peut être très différent: plus la distance entre les gènes est grande, plus les crossing-over ont de probabilité d'advenir. La fréquence de recombinaisons peut être considérée comme un index quantitatif de la distance entre deux gènes liés. Au sein d'une même espèce et pour un sexe donné, la fréquence de recombinaisons par paires de bases est plus ou moins constante.
L'unité de cartographie est appelée m. u. (mapping unit) ou cM (centiMorgan). Elle représente une fréquence de recombinaison de 1 %, c'est-à-dire la distance entre deux gènes pour qu'un produit de méïose sur cent soit recombinant.
Dès lors, en connaissant la distance entre plusieurs gènes, on peut, par déduction, établir une carte de laison:
- Distance entre A et B: 5 cM
- Distance entre A et C: 3 cM
- Distance entre B et C: 2 cM
On peut déduire que l'ordre des gènes est A - C - B.
La cartographie de liaison ne permet pas de définir la position du gène sur le chromosome.
Il y a autant de groupes de liaisons que de chromosomes.
Les marqueurs moléculaires permettent de confirmer et de développer la cartographie génique: ils permettent de faire des observations même s'il n'y a pas de variations phénotypiques claires.
Quand les gènes sont relativement éloignés l'un de l'autre, le processus de mapping se complique: la fréquence de recombinaisons n'est plus précise. Par exemple:
- Distance entre b et vg: 17 cM
- Distance entre b et cn: 9 cM
- Distance entre vg et cn: 9.5 cM
La distance entre b et vg est plus petite que la somme des distances entre b et cn et entre cn et vg. En effet, comme nous l'avons déjà vu, le nombre de crossing-over possibles augmente quand la distance entre les gènes augmente; aisi, pour des gènes éloignés, il y a une probabilité relativement grande qu'il y ait deux crossing-over entre les gènes qui se soustrait à celle qu'il n'y en ait qu'un. Ainsi, la distance entre des gènes éloignés est sous-estimée, et la sous-estimation augmente avec la distance.La fonction qui relie la fréquence de recombinaison et la distance génétique est appelée "mapping function". Si les crossing-over multiples n'intervenaient jamais, le rapport entre la fréquence et la distance serait linéaire, et formerait une droite passant par 0 et par (50 %; 50 cM). Ce n'est pas le cas, puisque la fonction qui décrit le phénomène est une courbe , appelée "fonction de Haldane", qui part de 0 et tend vers 50 % de recombinaisons. Selon cette droite, une distance de 50 cM ne représente qu'une fréquence de recombinaisons de 31,5 %. Cependant, on observe que, pour des distances inférieures à 10 cM, la courbe coïncide apparemment avec la droite; ceci signifie que plus la distance mesurée est petite, moins elle doit être corrigée.
6. 2. Cytogénétique conventionnelle
La cytogénétique conventionnelle vise à obtenir une carte physique. La cytogénétique consiste en l'étude (morphologique) des chromosomes, par leur observation en prémétaphase et en métaphase. Les chromosomes sont classés selon l'emplacement de leur centromère:
- les chromosomes métacentriques ont un centromère central, et deux bras de la même longueur.
- les chromosomes submétacentriques ont un centromère décalé vers une extrémité; les deux bras ont cependant une bonne longueur.
- les chromosomes acrocentriques ont un centromère décalé vers une extrémité; l'un de ses bras est très court et l'autre long.
- les chromosomes télocentriques ont un centromère complètement décalé vers une extrémité; il n'y a alors qu'un seul bras. Ils sont très rares chez les mammifères; on les rencontre par contre chez la drosophile.
Les bras sont caractérisés par deux lettres: p désigne le bras court et q le bras long. Quand les chromosomes sont métacentriques, les lettres sont attribuées au hasard; quand ils sont télocentriques, le bras présent porte la lettre q.
Pour être à même d'étudier les chromosomes, on commence par prélever des cellules de différents tissus:
- le sang périphérique, la moelle osseuse ou les fibroblastes permettent d'établir le caryotype
- le trophoblaste embryonnaire ou le liquide amniotique permettent de faire un diagnostic prénatal
Les cellules sont mises en culture, avant de subir la préparation proprement dite:
- on utilise la colchicine pour bloquer le cycle cellulaire en métaphase
- les cellules subissent ensuite un choc hypotonique, puis les chromosomes sont fixés et mis sur une lame
- les chromosomes sont colorés, ce qui permet de les observer.
Il existe différents types de colorations:
• la coloration standard produit des chromosomes uniformément colorés. Ceci permet de définir leur nombre et la position de leur centromère. Les chromosomes sont ensuite classés par taille décroissante.
• la coloration différentielle fait apparaître des bandes le long du chromosome; ceci permet de distinguer les chromosomes de même taille, et de séparer les paires de chromosomes homologues. Différentes colorations sont utilisées:
- bandes Q (quinacrine): permet de visualiser les bandes sous lumière ultraviolette
- bandes G (Giemsa): permet de visualiser les bandes sous lumière naturelle. Cette coloration est l'équivalent des bandes Q.
- bandes R
- bandes C.
Les bandes Q et G montrent l'hétérochromatine facultative et les régions riches en A et T; les bandes R montre la plupart des gènes et les séquences riches en C et en G; les bandes C montrent l'hétérochromatine constitutive, c'est-à-dire les centromères et d'autres régions qui ne sont pas transcrites.
La haute résolution chromosomique permet d'obtenir plus de détails. On peut alors visualiser beaucoup plus de bases. Pour ce faire, on ne prend plus les chromosomes en métaphase, mais en prophase ou même en interphase. Ceci suppose des traitements chimiques particuliers.
6. 3. Hybridation in situ
L'hybridation in situ permet de localiser de manière physique certaines régions du chromosome. Ceci implique la présence de marqueurs particuliers. Il existe deux manière de faire de l'hybridation in situ:
- L'hybridation in situ isotopique utilise des précurseurs radiomarqués du cycle cellulaire. On utilise par exemple l'uridine tritiée, marquée au tritium. La première expérience qui a utilisé ces méthodes a permis de comprendre sur quelle partie du chromosome se trouvaient les séquences satellites. Pour ce faire, on a extrait de l'ADN satellite par centrifugation, on l'a mis en contact avec des RNAses et des bases radiomarquées, ce qui a permis la constitution de sondes. Dès lors, en les mettant en contact avec des chromosomes, elles vont se fixer sur les séquences complémentaires, et l'émission radioactive met en évidence les séquences appariées. Dès lors, on constate que la région d'où proviennent les ADN satellites sont les centromères.
- l'hybridation in situ fluorescente (FISH) a maintenant remplacé l'hybridation in situ isotopique. Les sondes sont marquées par des nucléotides couplés à des fluorochromes (marquage direct), ou à un haptène auquel on combine par la suite une molécule portant le fluorochrome (marquage indirect). Les différents types de sondes permettent de mettre en évidence les séquences centromériques, mais aussi des séquences uniques, des chromosomes entiers ou des parties de chromosomes; on parle alors de peinture chromosomique (ou chromosome painting).
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MessageSujet: Re: Notes de cours   Ven 31 Mar à 18:01

La technique FISH peut utiliser différents types de sondes, qui permettent de détecter différentes régions:
- les régions centromériques (ADN satellite)
- les séquences uniques
- les chromosomes entiers ou des parties de chromosomes (chromosome painting)
Les deux premières techniques permettent aussi de visualiser le résultat sur un génome en interphase, ce qui n'est pas le cas du chromosome painting, qui ne permet que de visualiser des taches floues.
On peut aussi faire du FISH multicolore, en utilisant un cocktail de sondes propres à chaque chromosomes humains, marquées par des fluorochromes spécifiques; ainsi, à chaque paire de chromosome correspond une couleur.
Actuellement, les méthodes sont si perfectionnées qu'il devient visuellement possible de faire le lien entre les chromosomes et les molécules qui les composent.
6. 4. Cartographie chromosomique
La cartographie de liaison, qui permet de localiser facilement les gènes de la drosophile les unes par rapport aux autres, est une méthode lente et imprécise chez l'humain: le nombre de phénotypes possibles, la taille du génome, le nombre de chromosomes, et l'impossibilité d'effectuer des croisements de contrôle, font que la technique n'est pas utilisable. C'est pourquoi les techniques moléculaires ont vite pris une grande ampleur. La cartographie physique permet d'identifier les chromosomes, mais aussi de localiser les gènes sur les chromosomes et de définir leur position.
Les cartographies se font par hybrides cellulaires (hybrides somatiques interspécifiques) ou par caryotype en flux; cependant, on peut aussi utiliser la technique FISH, et faire de la cartographie par hybridation in situ. Ceci permet de localiser des gènes, et plus généralement des séquences, à l'aide de marqueurs spécifiques. L'hybridation se fait sur un chromosome métaphasique. Il existe en outre une technique, appelée "fiber FISH", offrant une plus haute définition: le chromosome est pris à l'interphase et étiré avant d'être hybridé.
La cartographie d'une séquence se fait par hybridation avec une sonde, puis une sonde-contrôle portant un autre fluorochrome.

7. Caryotypes humains et anomalies génétiques constitutionnelles
Dès 1956, et après différentes hypothèses, il est admis que le caryotype humain compte 46 chromosomes chez l'homme comme chez la femme. Ces chromosomes peuvent être distingués en deux catégories:
- les autosomes, au nombre de 2 x 22, sont identiques chez l'homme et chez la femme. Dans un caryotype, ils sont numérotés du plus grand au plus petit.
- les chromosomes sexuels, au nombre de deux, sont répartis différemment entre les sexes: les femmes ont deux chromosomes homologues X, tandis que les hommes ont un chromosome X et un chromosome Y.
Une nomenclature particulière régit la localisation des gènes sur les chromosomes. Elle est établie et mise à jour par l'ISCN (International System of Chromosome Nomenclature). Elle établit entre autres le nombre de bandes qui sert à déterminer la localisation, et qui dépend des conditions d'expérimentation, et principalement de la phase lors de laquelle le chromosome est prélevé. Les régions sont numérotées et permettent la localisation.
L'établissement du caryotype a permis l'observation de différentes anomalies chromosomiques. On en recense deux grandes classes:
• les anomalies numériques font que le nombre de chromosomes est supérieur ou inférieur à 46. Elles sont dues à une non-disjonction en métaphase I ou II:
- euploïdie: le nombre de chromosomes observé est un multiple exact du set haploïde (23 chromosomes); on rencontre alors la triploïdie (69 chromosomes) ou plus rarement la tétraploïdie (92 chromosomes). Toutes deux entraînent un avortement spontané.
- aneuploïdie: un chromosome est présent à plus de deux exemplaires, ou à moins de deux exemplaires. On rencontre donc des nullisomies, des monosomies, des trisomies et des tétrasomies. La plupart du temps, ces anomalies n'affectent qu'un chromosome.
• les anomalies de structure peuvent concerner un seul chromosome:
- délétion
- inversion
- chromosome en anneau
- isochromosome
ou deux chromosomes:
- translocation réciproque
- fusion centrique (translocation robertsonienne)
Les anomalies numériques peuvent ne concerner qu'une partie des cellules; c'est ce que l'on appelle le mosaïcisme. On peut distinguer deux causes à ces anomalies:
- après la fécondation, le set normal; au cours de l'une des mitoses, l'une des cellules prend les deux chromosomes d'un type, tandis que l'autre n'en prend pas. Une cellule devient donc monosomique, ce qui entraîne sa mort, tandis que l'autre est trisomique et génère une nouvelle lignée de cellules.
- après la fécondation, le set chromosomique est anormal: il contient une trisomie. Au cours de l'anaphase de l'une des mitoses, l'un des chromosomes surnuméraires ne migre pas vers l'un des pôles et est éliminé. Ceci génère une nouvelle population cellulaire, qui est entièrement normale. Il y a donc une sorte de "correction". On parle d'"anaphase lag".
Il existe différents types de trisomie:
• la trisomie 21 est la plus fréquente, puisqu'elle touche une naissance sur 600. Elle est appelée "syndrome de Down", entraîne différentes malformations, mais principalement un retard mental et des difficultés d'intégration. Le risque de trisomie est fortement lié à l'âge maternel, puisqu'il augmente fortement après 35 ans. Ceci est lié à deux causes:
- le processus méiotique est moins précis
- la pression de sélection (contrôle biologique de la normalité de l'embryon) est relâchée.
Ceci fait que, dès 35 ans, le diagnostic prénatal est fortement conseillé.
• la trisomie 18 entraîne le "syndrome d'Edwards", dont l'incidence est de 1/4'500
• la trisomie 13 - 15 entraîne le "syndrome de Patau", dont l'incidence est de 1/10'000
• les trisomies 8, 9 et 22 sont beaucoup plus rares; les trisomies 8 et 9 ne s'observent qu'en mosaïque.
La délétion est la perte d'un segment de chromosome. Elle peut être terminale, mais est principalement intercalaire; en effet, cette dernière laisse le télomère intact, ce qui conserve à long terme l'intégrité du chromosome. La plupart du temps, les délétions ont des conséquences phénotypiques importantes. Elles créent des situations déséquilibrées: le contenu génétique des deux sets haploïdes n'est pas similaire.
La délétion du chromosome 5 appelée "cri du chat" est la plus fréquente: elle entraîne un retard mental et un cri caractéristique qui remplace les pleurs. Plus de 10 % des cas sont dus à une translocation parentale.
La translocation consiste en un échange d'informations génétiques entre deux chromosomes non homologues. Des segments sont coupés et échangés, ce qui crée une situation déséquilibrée sans perte d'information génétique. Ainsi, il n'y a normalement pas d'expression phénotypique. On dit alors que la translocation est balancée. Les translocations ont une incidence de 2/1000 environ. Elles ne posent de problème qu'au moment de la reproduction: au moment de la méiose, les chromosomes s'apparient et forment un tétramère; ensuite, la séparation se fait selon trois procédés différents:
- la séparation alterne sépare les deux chromosomes normaux des deux chromosomes qui ont subi la translocation. Ceci fait que les deux cellules formées sont balancées, et que la descendance n'exprimera pas de phénotype.
- les séparations adjacentes I et II forment deux paires non balancées: chacun des deux chromosomes normaux migre avec un chromosome anormal. Ceci représente 12 % des méioses chez un individu porteur d'une translocation.
La fréquence des anomalies chromosomiques sur les naissances est élevée, puisqu'elle représente près de 8 % des naissances et près de 50 % des avortements spontanés.
La plus grande cause d'anomalie permettant d'arriver au terme de la grossesse est le syndrome de Down; les trisomies représentent 26 % des avortements spontanés.
Les anomalies déséquilibrées (monosomies, trisomies, délétions) provoquent des anomalies de dosage des protéines, qui entravent le développement. Les anomalies équilibrées (translocation réciproque) sont généralement sans conséquence sur le phénotype de l'individu. Par contre, elles peuvent être transmises sous forme déséquilibrée à la descendance.
Le caryotype constitutionnel est donc indiqué quand sont observés:
- des malformations ou dysmorphies chez le nouveau-né
- des défauts de développement
- des débilités mentales
- des anomalies du développement sexuel
- des couples ayant eu plusieurs avortements spontanés répétés ou une stérilité
- une anomalie familiale connue
- un âge maternel supérieur à 35 ans
- des marqueurs sériques (présents dans le sérum) maternels
- des signes échographiques
Les méthodes permettant de faire le caryotype constitutionnel d'un foetus sont appelées "diagnostic prénatal". Il en existe différents types:
- la choriocentèse consiste à prélever les cellules de villosités choriales, ce qui peut se faire dès 11 à 12 semaines
- l'amniocentèse consiste à prélever du liquide amniotique, dans lequel se trouvent des cellules foetales. Elle est possible dès 13 à 14 semaines
- la cordocentèse est le prélèvement de sang foetal. Cette méthode ne peut avoir lieu que tard dans la grossesse.
Il faut encore mentionner que la technique d'analyse cytogénétique conventionnelle n'offre qu'une faible résolution, mais permet une approche globales; au contraire, l'analyse FISH permet d'observer des détails très fins, mais ne procure aucune information quant à l'état de l'ensemble des chromosomes. Ceci implique que les deux techniques ont une utilité différente.

8. Anomalies génétiques et chromosomiques acquises
À la différence des anomalies constitutionnelles, qui sont présentes dans toutes les cellules de l'individu dès le stade de zygote, les anomalies acquises ne sont présentes que dans certaines cellules et certains tissus. Il s'agit donc d'un cas de mosaïque.
Ainsi, dans le cas de cellules hématopoïétiques, le tissu est sain à la base, et une mutation survient sur une seule cellule. Cette mutation dérègle son cycle cellulaire, mais constitue cependant un avantage: elle peut proliférer plus facilement que les cellules saines, et les remplace petit-à-petit. Ceci conduit donc à un cancer. Il faut cependant mentionner que la mutation ne se fait pas en une fois mais est progressive. Elle peut être provoquée par des agents carcinogènes, des radiations, ou être spontanée; ceci peut donner lieu:
- à des changements au sein de certaines séquences
- à des translocations
- à des aneuploïdies
- à une amplification génique
- etc.
L'information que peut fournir une analyse moléculaire est importante pour l'établissement d'une stratégie thérapeutique.

9. Hérédité liée au sexe
9. 1. Détermination chromosomique du sexe
Au sein d'une espèce, la différenciation sexuelle en individus mâles et femelles est généralement déterminée génétiquement; elle s'associe souvent à la présence de chromosomes particuliers. On parle de chromosomes sexuels, d'hétérochromosomes, ou plus rarement de gonosomes, ce qui les différencie des autosomes.
Il existe plusieurs systèmes de chromosomes sexuels:
- le système XX/XY: un individu comprenant deux chromosomes X est une femelle et un individu comprenant un chromosome X et un chromosome Y est un mâle. Ce système se rencontre chez les mammifères, et chez plusieurs espèces de diptères, parmi lesquels la drosophile. Le sexe XX est dit homogamétique: il ne peut former qu'un type de gamètes; le sexe XY est hétérogamétique: il peut former des gamètes X et des gamètes Y.
Les chromosomes X et Y peuvent avoir des tailles très différentes: chez la souris, le chromosome X est l'un des plus grand chromosome, ce qui n'est pas le cas chez l'homme; les chromosomes Y, chez ces deux espèces, sont petits. Chez le Phloeomys cumingi (rat des écorces), les chromosomes sexuels sont des chromosomes géants, deux fois plus longs que les autosomes.
Le sexe est déterminé par le parent mâle; la probabilité d'être mâle ou femelle est de 1/2. Chez les mammifères, le chromosome Y détermine la présence ou l'absence du phénotype masculin. Chez la drosophile, le mécanisme est différent, puisqu'il dépend en outre du rapport entre le chromosome X et les autosomes (A): lorsqu'il vaut 1, l'individu est une femelle; lorsqu'il vaut 0.5 ou moins, l'individu est un mâle:
XX/AA: 1: femelles
XY/AA: 0.5: mâles
XXX/AAA: 1: femelles
XYY/AAA: 1/3: mâle
X0/AA: 0.5: mâle (stérile: les chromosome sexuel mâle n'est pas présent)
XXY/AAA: 2/3: intersexué
- le système XX/X0: la femelle possède deux chromosomes homologues (XX) et le mâle un seul (X; on écrit X0). Ce type de détermination chromosomique du sexe concerne la majorité des espèces d'orthoptères (criquet, sauterelle, grillon,…), d'odonates (libellule,…), d'hétéroptères (punaise,…) et d'homoptères (cigale, puceron,…), d'araignées et de nématodes (anguillules, ascarilles, oxyures,…).
- le système ZZ/ZW: le sexe hétérogamétique est le sexe féminin ZW, et le sexe homogamétique masculin ZZ. C'est le cas des lépidoptères (papillons,…), des oiseaux, de quelques diptères, crustacés, poissons, amphibiens et reptiles. Suivant les auteurs, la notation XX/XY est aussi utilisée.

9. 2. Hérédité liée au sexe
L'hérédité liée au sexe a premièrement été mise en évidence par Morgan en 1910: il a observé, au sein d'une population de drosophiles aux yeux rouges, un individu mâle aux yeux blancs. Un croisement avec ses soeurs aux yeux rouges forme une génération F1 comprenant 100 % d'individus aux yeux rouges. La génération F2 comprend 50 % de femelles aux yeux rouges, 25 % de mâles aux yeux rouges et 25 % de mâles aux yeux blancs.
Morgan a ensuite effectué un croisement entre une drosophile femelle aux yeux blancs et un mâle aux yeux rouges: toute la descendance mâle a les yeux blancs et toute la descendance femelle les yeux rouges.
En croisant un mâle aux yeux blancs avec une femelle hétérozygote pour le caractère "yeux rouges", 25 % de la progéniture est composée de femelles aux yeux rouges; 25 % de mâles aux yeux rouges; 25 % de femelles aux yeux blancs et 25 % de mâles aux yeux blancs.
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MessageSujet: Re: Notes de cours   Mar 4 Avr à 18:12

Les filles d'un homme atteint d'une maladie héréditaire récessive liée au sexe sont toutes hétérozygotes; les fils sont atteints uniquement si la mère est aussi conductrice.
Les maladies récessives liées au chromosome X sont:
- L'hémophilie A (provoquée par une mutation du facteur IX de coagulation; incidence: 1/5'000 à 1/10'000)
- L'hémophilie B
- La dystrophie musculaire (myopathie) de Duchenne (1/5'000)
- Daltonisme (8 % des hommes)

Les maladies dominantes liées au chromosome X sont moins fréquentes. Mentionnons:
- le rachitisme vitaminorésistant hypophosphatémique
- le syndrome de l'X fragile

Le cas le plus fréquent de maladie liée à l'X est la transmission par une femme conductrice hétérozygote. Ses filles sont conductrices (50 %) ou normales (50 %), et un garçon sur deux en moyenne est atteint.
L'hémophilie se rencontre dans l'arbre généalogique de la descendance de la reine Victoria, qui était porteuse. Cette maladie s'est transmise dans les familles royales européennes, jusqu'au fils du tzar Nicolas II, Alexi. Ceci a permis à Raspoutine de manipuler la famille royale, et au final de la discréditer. Actuellement, la mutation a disparu des familles régnantes d'Angleterre et d'Espagne.
Les maladies liées à l'X sont beaucoup plus présentes chez l'homme que chez la femme. Certaines peuvent cependant manifester certains signes, souvent liés à l'inactivation du chromosome X.
Si un homme présente une maladie dominante liée au chromosome X, sa descendance sera composée de 50 % de garçons sains et de 50 % de filles atteintes.
Le syndrome "X fragile" est une mutation à triplets répétés (CGG), qui cause un retard mental héréditaire, touchant un garçon sur 4'000, et une fille sur 7'000, avec des atteintes plus légères. C'est la plus fréquente des maladies causant un retard mental après la trisomie 21. Sur le chromosome X, on observe une constriction: le chromosome ne se condense pas. L'extrémité du chromosome est même parfois cassée. La mutation est une perte de fonction, due à un nombre excessif de triplets. On observe d'ailleurs de grandes variations d'une cellule à l'autre, ce qui laisse une place importante au phénomène d'anticipation. Le passage de la prémutation à la mutation se fait principalement par la mère.
Les mutations liées au chromosome Y sont beaucoup plus rares. Mentionnons l'hyperpilosité de l'oreille, qui est cependant mise en doute car sa pénétrance est variable et semble liée à d'autres gènes.

9. 3. Détermination et différenciation du sexe
La différenciation du sexe est conditionnée par la présence ou l'absence des testicules. Leur développement est lui-même conditionné par la présence du chromosome Y.
Ainsi, même quand le nombre de chromosomes sexuels n'est pas conforme, le chromosome Y détermine le sexe:
• Sexe féminin:
- XXX: trisomie X
- X: monosomie X; syndrome de Turner
• Sexe masculin:
- XXY, XXXY, XXXXY, XXXXXY: syndrome de Klinefelter
- XYY: double Y
• Exceptions:
- XYq-: azoospermie
- XYp-: dysgénésie gonadique
Le chromosome Y doit donc être complet pour que le développement du phénotype mâle se fasse.
Les anomalies du nombre de chromosomes sexuels sont proportionnellement beaucoup plus fréquentes et moins handicapantes que les anomalies de nombre des autosomes.
Elles ont été mises en évidence en 1959, c'est-à-dire peu après la trisomie 21.
S'il manque une partie du bras court du chromosome Y, le phénotype est féminin; si le bras long est muté ou absent, certains caractères sexuels n'apparaissent pas.
Le chromosome Y contient peu de gènes; ces derniers concernent:
- la différenciation du sexe
- la spermatogenèse
- la croissance
Il y a en outre une région pseudoautosomique, comparable à celle du chromosome X. Les crossing-over sont donc possibles entre ces régions. Hormis cette région. il n'y a pas de crossing-over, à moins d'erreurs. Celles-ci conduisent à échanger la région SRY, se situant sous la région autosomique, et contenant le gène TDF (Testis Determining Factor). Les cas de femmes Xy ou d'hommes XX sont dus à un crossing-over qui fait passer la région TDF sur le chromosome X.
Le SRY est la région minimale conférant un phénotype masculin. Il s'agit d'une région de petite taille, comprenant un exon, et nécessaire et suffisante à initier la cascade de réactions. Elle est bien conservée au cours de l'évolution.

9. 4. Inactivation du chromosome X
Il y a un déséquilibre dans le dosage des gènes entre les deux sexes. Un mécanisme est donc mis en place pour le compenser; il dépend de l'espèce:
- La drosophile agit en surexprimant le gène X chez le mâle
- Le nématode (ver: les mâles sont X0 et le génotype XX constitue des individus hermaphrodites) diminue l'expression des X chez les individus disomiques
- Les mammifères inactivent l'un des chromosomes X.
Le chromosome X humain compte environ 1'500 gènes. Pour un X désactivé, la plupart ne sont pas exprimés. Dans une cellule en interphase, le X inactivé est présent sous la forme d'une petite expansion, appelée drumstick (baguette de tambour) ou corpuscule de Barr, du nom de celui qui les a mis en évidence en 1949.
En 1961, Mary Lyon fait un lien entre l'observation cytologique et le contexte génétique. Elle suppose que l'un des X est inactivé au cours du développement. En effet, le corpuscule de Barr est visible dès le 16ème jour de développement chez l'humain et dès trois à six jours chez la souris.
L'inactivation touche au hasard l'X maternel ou paternel; elle est cependant transmise de manière stable et irréversible. ceci constitue donc une mosaïque de clones cellulaires, qui expriment tantôt l'X maternel, tantôt l'X paternel.
Par exemple:
- Chattes tricolores: Les trois couleurs sont liées à deux allèles, orange (dominant) et noir (récessif) portés par le chromosome X, et un troisième allèle, blanc, porté par un autre chromosome.
- Dysplasie ectodermique anhydrotique: conditionne une absence de glandes sudoripares. Ces régions sont situées au hasard sur le corps.
Les femmes ne sont donc hétérozygotes pour un allèle hétérozygote que très peu de temps. Ceci explique qu'elles puissent manifester certains signes de la maladie qu'elles portent. C'est par exemple le cas des porteuses d'hémophilie.
Quel que soit le nombre de chromosomes X, un seul est actif.
Les régions pseudoautosomiques échappent à l'inactivation.
Juste en dessous du centromère, en position q 1.3, se trouve le centre d'inactivation de l'X (XIC). On y trouve le gène XIST, qui est actif uniquement sur le chromosome inactivé. Chez l'humain, il mesure 17 kb, et un petit peu moins chez la souris. L'ARN qu'il produit n'est pas transcrit en protéine; il s'associe en cis au chromosome X. Il s'associe à la chromatine du chromosome X pour l'inactiver. Le phénomène commence vers XIC et se dirige vers les télomères.
La cellule est capable de "compter" le nombre d'X pour savoir combien doivent être inactivés.

Le chromosome X subit des cycles d'activation et d'inactivation:
• chez la femme:
- lors de l'ovogenèse, il est réactivé lors des stades qui précèdent la méïose
- lors du développement du zygote, l'inactivation se fait au hasard.
• chez l'homme:
- lors de la méïose, le chromosome X se condense et forme avec le chromosome Y la "vésicule sexuelle".
- pendant la spermatogenèse ou avant la fécondation, le chromosome X est réactivé, de manière à ce qu'il y en ait deux actifs au début du développement.
L'inactivation est due à une méthylation de la chromatine et à une déacétylation et méthylation des histones.

10. Empreinte génétique
L'empreinte génétique a été découverte par la transplantation de pronuclei:
- Si on prélève un pronucleus mâle et qu'on le remplace par un pronucleus femelle: aucun développement.
- Si on prélève un pronucleus femelle et qu'on le remplace par un pronucleus mâle: aucun développement.
- Si on prélève un pronucleus mâle et qu'on le remplace par un pronucleus mâle: développement normal.
- Si on prélève un pronucleus femelle et qu'on le remplace par un pronucleus femelle: développement normal.
Les deux génomes ne sont donc pas équivalents: le génome est marqué par le sexe de l'individu dont il provient. Ceci explique qu'il n'y ait pas de parthénogenèse chez les mammifères.
L'expérimentation a en outre montré que:
- une souris comprenant deux chromosomes 11 paternels est hypertrophique (anormalement grosse)
- une souris comprenant deux chromosomes 11 maternels est hypotrophique (anormalement petite)
Les allèles ne sont donc pas équivalents suivant leur origine.
Deux chromosomes provenant du même parent donnent lieu à une disomie uniparentale.
L'empreinte génétique est un mécanisme qui inactive l'un des allèles parentaux.
Les modifications liées à l'empreinte génétique sont dites "épigénétiques": elles touchent à la compaction de l'ADN, mais pas à sa séquence.
L'empreinte concerne principalement le comportement et les fonctions cognitives, la croissance et l'implantation dans le placenta.
L'empreinte est due à un état différenciel d'acétylation et de méthylation des histones:
- quand les histones sont méthylées et acétylées, la transcription a lieu
- quand elles ne sont ni méthylées ni acétylées, la transcription n'a pas lieu
Un gène imprimé est donc un gène compacté.
L'empreinte génétique se fait aux stades de maturation des cellules sexuelles.
Dans les cellules germinales, l'empreinte génétique de l'individu est effacée pour donner lieu à une nouvelle impression. Il y a donc une conversion, qui fait que la région doit redevenir active avant de subir une empreinte.
On connaît plusieurs dizaines de gènes imprimés chez l'homme; ils sont souvent associés en clusters.
L'empreinte génétique est caractéristique des mammifères placentaires. Une bonne partie des gènes imprimés sont d'ailleurs liés au placenta. De même, chez les végétaux, l'empreinte se rencontre aussi et concerne l'endosperme, qui est l'équivalent du placenta.
Le mécanisme d'empreinte est probablement lié, évolutivement du moins, à l'inactivation de l'X.
L'"hypothèse du conflit" stipule que les gènes paternels cherchent à privilégier le nouveau-né, tandis que les gènes maternels privilégieraient la mère. Ceci semble se vérifier.

Le syndrome de Prader Willi s'exprime par une hypotonie néonatale, un retard de développement, un léger retard cognitif et une hyperphagie. Le syndrome d'Angelman occasionne un retard mental très sévère, avec absence de développement du langage, une jovialité et des accès de rire. On parle aussi de "happy puppet". Ces syndromes sont liés à une empreinte du chromosome 15. Ils sont liés à une anomalie de la conversion d'empreinte. Une altération de l'empreinte paternelle entraîne Prader Willi, et une altération de l'empreinte maternelle Angelman.
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MessageSujet: Re: Notes de cours   Mer 5 Avr à 17:52

Les syndromes de Prader Willi et d'Angelman sont liés à la transmission de deux gènes contigus.
Ils peuvent être causés par:
- une délétion: si la région disparaît sur le chromosome paternel, puisque l'inactivation se fait sur le gène maternel, apparition de Prader Willi; si la région disparaît sur le chromosome maternel, apparition du syndrome d'Angelman.
- une mutation: sur le chromosome maternel, une mutation provoque le syndrome d'Angelman, qui est lié à un seul gène; le syndrome de Prader Willi, qui est lié à plusieurs gènes, ne peut pas être provoqué par une mutation.
- une mutation des empreintes: les empreintes peuvent ne pas être réactivables; les enfants d'un individu présentant une mutation d'empreintes sont sains, mais ses petits-enfants peuvent être atteints.
- disomie uniparentale: la présence de deux chromosomes maternels entraîne Prader Willi, la présence de deux chromosomes paternels Angelman.
Explication:
- les protéines qui, non codées, provoquent Prader Willi, ne peuvent être codées que par le chromosome paternel; le chromosome maternel est imprimé.
- la protéine qui, non codée, entraîne Angelman, ne peut être codée que par le chromosome maternel; le chromosome paternel est imprimé.

15 à 20 % des grossesses au minimum (le cours d'embryologie humaine et l'"Embryologie humaine" de Langman font état d'environ 60 %) conduisent à un abortus (avortement) spontané. La moitié est due à une anomalie chromosomique numérique. Il est donc fréquent de rencontrer des spermatozoïdes disomiques ou nullisomiques, et des ovocytes disomiques ou nullisomiques. Or la fusion d'un pronucleus disomique et d'un pronucleus nullisomique conduit à une situation "normale", mais dont les deux chromosomes homologues ont la même origine parentale. On parle alors de disomie uniparentale. Elle a été mise en évidence par des méthodes biochimiques, et particulièrement des marqueurs moléculaires.
On peut distinguer deux types de dysomie uniparentale:
- l'isodisomie fait que les deux chromosomes sont identiques et issus de la duplication d'un seul chromosome. Ils permettent donc plus que d'autres la transmission de maladies récessives, comme l'hémophilie A ou la mucoviscidose.
- l'hétérodisomie est le regroupement des deux chromosomes qui ne sont pas identiques. À moins qu'il n'y ait des empreintes, ils n'occasionnent pas plus de maladies que des chromosomes issus des deux parents. La transmission de deux chromosomes 15 maternels entraîne le syndrome d'Angelman, de deux chromosomes 15 paternels le syndrome de Prader Willi. Deux chromosomes 11 paternels entraînent le syndrome de Beckwith-Wiedemann, et deux chromosomes 6 paternels un diabète transitoire néonatal.
Un tiers des disomies uniparentales surviennent en outre en cas de "trisomy rescue" (sauvetage de la trisomie): l'un des chromosomes surnuméraires est perdu, ce qui crée une population cellulaire disomique. En temps normal, cette population envahit l'embryon, et seules les annexes embryonnaires sont composées de cellules trisomiques.
La disomie uniparentale peut être un phénomène compensatoire: quand un chromosome est endommagé, il peut être éliminé et remplacé par une copie de l'autre chromosome, ce qui restaure la ploïdie.
Des cas de disomie parentale partielle ont été observés quand se produit une recombinaison somatique, c'est-à-dire un crossing-over mitotique. L'hétérozygotie est donc perdue, et, dans certains cas, l'un des chromosomes est éliminé et remplacé par une copie de l'autre.

11. Traits complexes, hérédité polygénique et multifactorielle
Les gènes n'agissent pas seuls, mais interagissent les uns avec les autres, et sont en adaptation constante par rapport à l'environnement. Souvent, une mutation sélectionnée par son effet sur un caractère spécifique affecte aussi d'autres caractères de l'organisme. Ceci est par exemple la cause des pléïotropies. Ainsi, la mutation "oeil blanc" de la drosophile entraîne aussi d'autres effets somatiques. En outre, plusieurs gènes peuvent influencer un seul phénotype: une centaine de gènes interviennent dans la pigmentation des yeux de la drosophile.
L'une des questions qui peut se poser en analysant plusieurs gènes est la complémentation. En effet, on peut observer plusieurs mutations conduisant au même phénotype; ceci signifie qu'un ou plusieurs enzymes travaillant "à la chaîne" sont mutés.
Par exemple: la campanule "sauvage" a des fleurs bleues; on peut isoler des variétés mutantes présentant des pétales blancs. L'analyse génomique montre que trois mutations, appelées $, £ et ¥, conduisent au même phénotype, c'est-à-dire des fleurs blanches. La question de la complémentation consiste à savoir quels croisements permettent d'obtenir des fleurs bleues et quels autres des fleurs blanches. Ceci est donc un moyen de savoir si des mutations différentes sont impliquées dans la même enzyme ou sur des enzymes différentes. On observe:
- $ x £ = blanc
- $ x ¥ = bleu
- £ x ¥ = bleu
Les mutations $ et £ touchent donc la même enzyme; il n'y a pas de complémentation, car toutes les étapes ne sont pas présentes pour conduire à la formation d'un individu aux fleurs bleues. Par contre, visiblement, la mutation ¥ touche un autre gène et donc une autre enzyme; la complémentation a lieu, car toutes les enzymes sont présentes, et toutes les étapes peuvent être franchies.

L'analyse d'organismes montre que les différences sont principalement quantitatives: il est clair que si tous les érables sont différents, ils ne se distinguent les uns des autres que par leur nombre de branche, la pigmentation de leurs feuilles, etc. Leurs fonctions de base sont conservées. Il en est de même pour les humains: la peau peut varier de couleur le les individus de taille; les structures sont tout de même conservées. La génétique quantitative montre donc que la variation est continue: il y a des individus de toutes les tailles entre 1 m 40 et 2 m; il n'y a pas de saut. L'analyse quantitative montre que la courbe de taille présente une forme de cloche. Ainsi, il y a une moyenne autour de laquelle se regroupent la plupart des individus; plus on s'éloigne de cette moyenne et plus la fréquence d'individus présentant cette taille diminue.
D'un point de vue génétique, on peut dire qu'en général plusieurs gènes sont impliqués dans une même fonction. Ainsi, en établissant un graphique montrant la répartition de génotypes selon le nombre d'allèles dominants, on observe sept colonnes correspondant aux sept phénotypes, et une courbe en cloche à l'intérieur de laquelle sont répartis les 27 génotypes différents.
La génétique quantitative concerne donc les variations continues. Elle utilise les concepts génétiques de Mendel, mais aussi des concepts statistiques qui permettent d'établir la distribution des génotypes et des phénotypes, et d'analyser les variations. Les rapports ne sont plus aussi nets et clairement quantifiables qu'en cas de génétique mendélienne, concernant un seul allèle et montrant des variations nettes et sans transition.
L'établissement d'une courbe se fait en observant un grand nombre d'individus et en utilisant un écart entre deux catégories le plus réduit possible. L'analyse statistique permet ensuite d'établir un graphique présentant la moyenne et permettant de définir la variance. Le décompte de plusieurs caractéristiques fait en outre appel à d'autres outils statistiques qui permettent de définir si elles sont liées ou indépendantes.
On peut observer des plantes dans leur milieu naturel, et définir trois courbes établissant la fréquence de leur taille en fonction de leur génotype (homozygote récessif, hétérozygote ou homozygote dominant). Ces courbes montrent bien que les homozygotes dominants ont une taille plus grande que les homozygotes récessifs, et que les hétérozygotes se trouvent entre deux. Cependant, en superposant ces courbes pour définir la courbe de taille selon l'espèce entière, on observe une variation continue. Plus encore, pour certaines tailles, on ne peut pas définir le génotype des plantes; il peut s'agir des trois.
Si la même espèce est plantée dans un milieu contrôlé, le trait quantitatif n'apparaît plus, et on voit que les trois génotypes de plantes ont des phénotypes différenciables. L'environnement a donc une influence sur le taux de croissance des plantes, et cet environnement fait disparaître les caractéristiques mendéliennes au profit d'une courbe sans à-coups.
Un trait est quantitatif lorsque les différences phénotypiques entre des individus ayant un génotype différent sont petites comparées aux différences entre des individus présentant le même génotype.
Ceci montre que la variation continue n'est pas nécessairement causée par un grand nombre de gènes. On peut par contre définir que, si plusieurs gènes influencent un même caractère, la variation de ce caractère sera probablement continue. Cette hypothèse est appelée "hypothèse multifactorielle".
Le nombre de locis n'est pas ce qui distingue les traits quantitatifs des traits quantitatifs.
En génétique humaine, on observe que les affections monogéniques provoquent la plupart du temps des maladies rares, comme nous l'avons déjà étudié. Par contre, les affections multifactorielles occasionnent nombre de maladies communes:
- les anomalies congénitales
- les maladies cardiovasculaires
- les cancers
- les affections mentales
- le diabète
- la maladie d'Alzheimer
En outre, nombre de traits quantitatifs sont liés à plusieurs facteurs:
- la taille
- le poids
- la pression sanguine
- le taux de cholestérol
Les affections multifactorielles sont dues à la combinaison de facteurs prédisposants, incluant le génotype et les facteurs environnementaux.
L'étude de l'hérédité humaine, et principalement les informations que fournissent les jumeaux et les tests de concordance, permettent d'estimer le risque et l'"héritabilité". Dès lors, on peut quantifier l'hérédité complexe, ce qui est encore difficile, puisque le nombre de facteurs à prendre en compte est énorme. On peut cependant établir la contribution génétique d'un nombre croissant d'allèles à des affections. C'est le cas pour:
- la retinitis pigmentosa digénique (une forme de cécité)
- la thrombose veineuse cérébrale
- le diabetes mellitus (type 1)
- la maladie d'Alzheimer
- nombre de malformations congénitales (tube neural, coeur, fentes labiales et palatines)
- les maladies coronariennes

On peut donc dire que les caractéristiques de l'hérédité multifactorielle sont:
- liées à plusieurs gènes (≠ monogénétiques)
- le schéma de transmission n'est pas mendélien
- liés à la parenté (agrégation familiale)
- un génotype de prédisposition n'entraîne pas forcément l'apparition du phénotype (pénétrance incomplète)
- plus le lien de parenté est petit et plus une affection a de chances de survenir

12. Génétique des populations
La génétique des populations étudie la diversité génétique d'une population et la mesure. Elle quantifie la variabilité génétique dans l'espace et dans le temps, en utilisant des variables permettant de quantifier le patrimoine génétique d'une population, ceci à des fins de santé publique, de conseil génétique, d'anthropologie ou de phylogénétique.
On peut donc établir la fréquence phénotypique ou génotypique d'un allèle, les fréquences alléliques, voire même les fréquences gamétiques.
le modèle théorique utilisé en génétique des populations est celui de Hardy-Weinberg. Il comprend quatre exigences:
1. La population étudiée est assez grande pour que l'on puisse se permettre de négliger les variations d'échantillonnage, et permette donc considérer que les fréquences observées sont égales à leurs probabilités respectives (ceci est une loi mathématique dérivant de la "loi des grands nombres".
2. Les couples se forment au hasard; les gamètes sont donc supposés se rencontrer au hasard. On parle d'une "urne génétique", qui serait commune à toute une population.
3. La sélection naturelle n'est pas présente: tous les génotypes sont viables et fertiles.
4. Il n'y a pas de facteurs extérieurs (mutations, sélections, migrations, etc.)
Les trois derniers critères montrent bien quelle est la faille de ce modèle, qui est donc purement mathématique, et dont les réponses ne sont que partiellement applicables.
ce modèle permet de dire que la diversité génétique de la population est maintenue au cours du temps, et suppose une relation entre la fréquence phénotypique et les fréquences génotypiques et alléliques.
Deux allèles, p et q, ont une fréquence que l'on peut mettre en rapport avec les fréquences génotypiques D (pp), H (pq) et R (qq). On peut donc définir que la fréquence des allèles, p + q = 1, est à mettre en relation avec la fréquence des génotypes, p2 + pq + q2 = 1. Comme les génotypes peuvent être déduits à partir des phénotypes, ceci permet de calcules la fréquence des allèles au sein de la population.
Pour trois allèles et plus, la loi peut être étendue:
(p + q + r …) = 1
p2 + 2 pq + q2 + 2 pr + 2 qr + r2 … = 1
en sachant que la phénylcétonurie a une fréquence de 1/10'000 (c'est 1/17'000 dans la réalité, mais facilité de calcul oblige):
p2 = 1/10'000, donc p = 1/100. On peut alors calculer que q = 1 - 1/100 = 99/100.
On peut ensuite calculer la fréquence d'hétérozygotes: 2pq = 2 x 1/100 x 99/100 = ~1/50
d'où la fréquence de mariage entre porteurs sains: 1/50 x 1/50 = 1/2500
En connaissant la fréquence d'un allèle dans la population, on peut définir la fréquence des génotypes. On observe alors que la proportion d'hétérozygote a un maximum de 50 %, qu'elle n'atteint que quand la répartition des deux allèles est de 50/50.
La loi de Hardy-Weinberg fonctionne aussi pour les caractères liés au chromosomes X:
- pour les femelles, elle est identique à celle de n'importe quel autre locus.
- pour les mâles, elle est la même que les fréquences des allèles.
ceci explique mathématiquement pourquoi les maladies liées à l'X concernent principalement les mâles.
La pression sélective, comme nous l'avons vu plus haut, est ignorée par le modèle de Hardy-Weinberg. Ceci fait que dans certains cas, on observe un décalage par rapport aux chiffres attendus. C'est le cas de la drépanocytose: si le génotype homozygote récessif entraîne une anémie sévère, le génome hétérozygote implique une résistance au paludisme, ce qui n'est pas le cas de l'homozygote dominant. La fréquence d'hétérozygotes dans les régions concernées par la malaria sont plus élevées que ce que l'on attendrait, tandis que la fréquence d'homozygotes récessifs est plus petite que prévu.

13. Conseil génétique
La loi de Hardy-Weinberg permet d'étendre le conseil génétique à des cas plus complexes et avec une plus petite connaissance des données.
Par exemple:
Deux enfants sains, un frère et une soeur, sont nés de parents sains. La soeur a un fille atteinte de mucoviscidose.
Le risque que son deuxième enfant soit atteint est de 25 %; en effet, la femme et son mari sont hétérozygotes.
On cherche maintenant à savoir la probabilité que l'enfant de son frère soit atteint. On ne connaît pas le génotype des parents, mais on sait qu'ils peuvent être CF/cf ou CF/CF, et qu'au moins un des deux est atteint. On peut donc définir que sa probabilité d'être atteint est de 50 %. Son épouse est soit normale soit hétérozygote; comme la fréquence de la maladie est (cette fois, toujours pour des raisons de facilité) de 1/1'600, la fréquence de l'allèle est de 1/40. L'enfant a donc une probabilité de 1/2 x 1/40 = 1/80 d'être atteint.
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